Su origen fue educativo, pues surgió una vez que en 1583 los jesuitas decidieron unir el Colegio Máximo de San Pedro y San Pablo con los tres seminarios que existían en ese entonces: San Bernardo, San Miguel y San Gregorio.
De esta forma el Colegio de San Ildefonso permitiría que todos los colegiales de la Congregación residieran en una institución bajo la tutela de un sólo rector.
Gracias al auge económico del virreinato y al poder financiero de la Compañía de Jesús, el inmueble fue reedificado en las primeras cuatro décadas del siglo XVIII, dando paso al inmueble que hoy conocemos y que es uno de los ejemplos barrocos más sobresalientes de la arquitectura civil de la Ciudad de México.
Tras la expulsión de los jesuitas, decretada por el rey Carlos III en 1767, el edificio tuvo diversas funciones: cuartel de un batallón del Regimiento de Flandes, colegio administrado por el gobierno virreinal y dirigido por el clero secular, sede temporal de la Escuela de Jurisprudencia, de algunas cátedras de la Escuela de Medicina y cuartel de las tropas norteamericanas y francesas en 1847 y 1862, respectivamente.
Posteriormente fungió como sede de la Escuela Nacional Preparatoria hasta que, en 1980, cerró sus puertas por 12 años, cuando cuando fue restaurado para albergar la exposición México, Esplendores de 30 Siglos.
Desde esa fecha, el Antiguo Colegio de San Ildefonso es administrado por un mandato tripartita integrado por la Universidad Nacional Autónoma de México, la Secretaría de Cultura (entonces Consejo Nacional para la Cultura y las Artes) y el Gobierno de la Ciudad de México.
